【建言】新冠肺炎药物指导手册（一）抗病毒药物

作者：张莹，梁海海，杨宝峰 | 来源：www.hrosa.org | 发布日期：2020/2/23

本文作者：张莹，梁海海，杨宝峰

张　莹：哈尔滨医科大学药学院药理学教研室

梁海海：哈尔滨医科大学药学院药理学教研室

杨宝峰：中国工程院院士、哈尔滨医科大学心血管药物研究教育部重点实验室主任、黑龙江省欧美同学会第五届理事会会长

新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）具有极强的传染性，造成了严重的社会危害，抗病毒药物作为新冠肺炎一般治疗的常用药物，其存在各自使用的禁忌、相互作用及不良反应等，临床使用过程中应因人制宜，保证合理使用才能有助于治病救人。基于此，本团队结合新冠肺炎的疾病特点，从药物的作用机理和临床合理应用出发，制定该指导手册，供临床医生和药师参考。

干扰素

干扰素（interferon，IFN）是一种广谱抗病毒药物，是机体受到病毒的感染刺激后，体内的单核细胞和淋巴细胞产生的一类具有抗病毒作用的糖蛋白物质。IFNs在病毒感染的各个阶段都发挥一定的阻碍作用，同时对病毒的再感染和持续性病毒感染也有一定阻碍作用。目前研究已证实具有抗病毒作用的IFNs可分为三种，即IFN-α（白细胞型）、IFN-β（成纤维细胞型）和IFN-γ（淋巴细胞型）。几乎所有细胞均能在病毒感染及其他多种刺激下产生IFN-α和IFN-β，而IFNγ的产生仅限于T淋巴细胞和自然杀伤细胞。IFN-α和IFN-β通过刺激淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞发挥其抗病毒和抗增生作用。IFN-γ的抗病毒和抗增生作用相对较弱，但其具有较强的免疫调节作用。

【药理作用及机制】

IFNs为广谱抗病毒药，在病毒穿透细胞膜、脱壳、mRNA合成、蛋白翻译后修饰、病毒颗粒组装和释放等各个过程均可对病毒产生抑制作用。由于IFNs在不同病毒中的作用靶点各有不同，因此不同病毒对IFNs的敏感性差异较大。IFNs与细胞内特异性受体结合后，通过诱导蛋白激酶（抑制病毒肽链启动）、低聚异腺苷酸合成酶（激活RNA酶、降解病毒mRNA）、磷酸二酯酶（降解tRNA末端核苷，抑制病毒肽链延长，即抑制蛋白的合成，翻译和装配）的表达，最终发挥抗病毒作用。目前临床所用的IFNs有重组型、自然型和长效型。2013年瑞士科学家沃尔克·蒂尔发现某些种类的IFNs能抑制冠状病毒在人类呼吸道上皮细胞中的复制。同时在体外研究中发现IFN-α以及IFN-β对中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）和严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）具有较强的抗病毒效果。

【临床应用】  

干扰素具有广谱抗病毒活性，临床应用主要用于急性病毒感染性疾病（如流感及其他上呼吸道感染性疾病、病毒性心肌炎、流行性腮腺炎、乙型脑炎等）和慢性病毒性感染（如慢性活动性肝炎，巨细胞病毒感染等）。另外还广泛用于肿瘤治疗。目前IFNs已经用于新冠肺炎的治疗中。

【不良反应】 

全身用药最常见的不良反应为一过性发热、恶心、呕吐、倦怠、纳差等流感样反应，偶有骨髓抑制、肝功能障碍，但反应为一过性，停药后即消退。同时在使用中也应重视IFN对中枢和外周神经系统的毒副作用，如无力、嗜睡、情感淡漠、抑郁等。

利巴韦林

利巴韦林（ribavirin，virazole，三唑核苷，尼斯可，病毒唑）是一种人工合成的鸟苷类衍生物，为广谱强效抗病毒药，对多种RNA和DNA病毒有效，包括甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、腺病毒、疱疹病毒和呼吸道合胞病毒。

【体内过程】 

利巴韦林口服吸收迅速，其生物利用度约为45%，利巴韦林还可通过气溶胶吸入、在眼部经房水吸收。口服利巴韦林1.5小时后血药浓度达峰值（约1～2mg/L）。利巴韦林能跨膜进入红细胞内，并在其中大量蓄积。长期使用利巴韦林能够导致脑脊液内的利巴韦林浓度显著升高，可达到同时期血药浓度的67%。利巴韦林大量存在于呼吸道分泌物中，其浓度大多高于血药浓度。利巴韦林可透过胎盘屏障，也能进入乳汁，因此孕妇及哺乳期女性禁用。利巴韦林经肝脏代谢，经肾脏排泄，药物t1/2约为0.5～2小时，72～80小时尿排泄率为30%～55%，72小时粪便排泄率约15%。

【药理作用及机制】  

体外具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲肝病毒、丙肝病毒、腺病毒等多种病毒增殖的作用，其机制不全清楚。有研究显示利巴韦林在病毒吸附、侵入和脱壳的过程中并不能发挥抗病毒作用，同时也不诱导体内干扰素的产生。但是当利巴韦林进入被病毒感染的细胞后能够迅速被磷酸化，其磷酸化产物可以作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制在病毒复制过程中的多种关键酶，如肌苷单磷酸脱氢酶、流感病毒RNA多聚酶和mRNA鸟苷转移酶，利巴韦林最终引起细胞内鸟苷三磷酸的含量降低，从而损害病毒RNA和蛋白质合成，使病毒的复制与传播受到抑制。

【临床应用】  

对急性甲型和丙型肝炎有一定疗效，治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果最佳，通常以小颗粒气雾剂方式给药。流感也可使用气雾剂给药，而其他大多数病毒感染则通过静脉注射方式进行治疗。目前已经用于新冠肺炎的治疗中。

【不良反应】  

常见的不良反应有贫血、乏力等，停药后即消失。动物实验显示利巴韦林有致癌、致畸和致突变作用。有病例显示伴随有贫血的患者服用利巴韦林可引发心肌损害，因此有心脏病史的患者应慎用。由于利巴韦林可抑制齐多夫定转变成活性型的磷酸齐多夫定，二者合用会产生拮抗作用。

HIV蛋白酶抑制剂

HIV蛋白酶抑制剂包括利托那韦（ritonavir）、奈非那韦（nelfinavir）、沙奎那韦（saquinavir）、英地那韦（indinavir）、安普那韦（amprenavir）和洛匹那韦（lopinavir）等。

【药理作用及机制】

在HIV增殖周期的后期，其基因产物被翻译成蛋白前体，形成不具有感染性的未成熟病毒颗粒，同时HIV编码的蛋白酶能催化此蛋白前体裂解，最终形成结构蛋白而使病毒成熟和释放。因此，蛋白酶是HIV复制过程中的关键酶，而抑制此蛋白酶则可阻止前体蛋白的裂解，抑制未成熟的非感染性病毒颗粒的进一步活化，并最终产生抗病毒作用。

冠状病毒的复制与HIV病毒的复制类似，也需要病毒蛋白酶的催化。前期体外研究显示针对HIV的蛋白酶抑制剂洛匹那韦和利托那韦等能够显著抑制MERS-CoV以及SARS-CoV的复制，因此洛匹那韦和利托那韦具有抗冠状病毒的潜力。

【临床应用】 

治疗成人HIV-1感染。可与核苷反转录酶抑制剂类或非核苷反转录酶抑制剂类联合用药从而产生协同作用，治疗成人的HIV-1感染。单独应用可治疗临床上不适宜使用核苷或非核苷类逆转录酶抑制剂治疗的成年患者。目前利托那韦和洛匹那韦已经用于新冠肺炎的治疗中。

【药物相互作用】

蛋白酶抑制剂主要经肝细胞色素P450代谢，可与其他许多抑制细胞色素P450酶的药物发生相互作用，甚至一种蛋白酶抑制剂可以抑制另一种蛋白酶抑制剂的代谢。某些生物利用度是pH依赖性的蛋白酶抑制剂当与抗酸剂、H2受体拮抗剂及质子泵抑制剂合用时，可导致蛋白酶抑制剂的血浆浓度下降。

【不良反应】 

可见虚弱、疲劳、眩晕、头痛、感觉迟钝、失眠、味觉异常；恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应；皮肤干燥、瘙痒、药疹等皮肤过敏反应；肾结石；肝、肾功能异常；血友病患者的自发出血增加；急性溶血性贫血；血糖升高或者糖尿病加重；胰岛素抵抗；身体脂肪重新分布，血清甘油三酯增高。

氯喹

氯喹（chloroquine）是人工合成的4-氨基喹啉类衍生物。

【体内过程】 

口服吸收迅速而完全，口服氯喹1～2小时后血药浓度达峰值，氯喹在外周血中血浆蛋白结合率为55%。氯喹在体内分布广泛，主要集中在肝、脾、肾、肺，在这些组织中的浓度比血浆中的浓度高200～700倍。氯喹在红细胞中的浓度为血浆内浓度的10～20倍。在被疟原虫侵入的红细胞内，氯喹浓度比正常时高约25倍。氯喹在体内消除速度较慢，主要在肝脏代谢，其主要代谢产物为去乙基氯喹，代谢产物仍有抗疟作用。氯喹的t1/2为50小时，后遗效应可持续数周或数月。70%的氯喹以原形的形式经肾脏排泄，30%的代谢产物也从尿中排出，因此酸化尿液可促进其排泄，用于氯喹中毒时的解救。约8%的氯喹随粪便排泄，氯喹也可由乳汁排出。

【药理作用和临床应用】

（1）抗疟作用：氯喹对各种疟原虫的红细胞内期裂殖体均有较强的杀灭作用，能迅速有效地控制疟疾的临床发作，其作用机制为干扰疟原虫裂殖体DNA的复制与转录；但氯喹对孢子、休眠子和配子体无效，因此不能用于疟疾的病因预防以及控制远期复发和疟疾传播。

（2）预防性给药：氯喹能预防性抑制疟疾症状发作，在进入疫区前1周和离开疫区后4周期间，每周服药一次即可。

（3）抗肠道外阿米巴病作用：由于氯喹在肝脏中的浓度高，能显著杀灭阿米巴滋养体。因此可用于阿米巴肝脓肿患者。

（4）免疫抑制作用：大剂量氯喹能抑制免疫反应，偶尔用于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等免疫功能紊乱性疾病。

（5）抗新冠肺炎作用：多中心临床观察表明磷酸氯喹对新冠肺炎具有一定疗效。第六版《新冠肺炎诊疗方案》中推荐磷酸氯喹作为抗新冠肺炎治疗药物。

【耐药性】

由于氯喹的长期使用，世界大部分地区的恶性疟原虫发生了氯喹抗性转运体PfCRT的基因突变，从而对氯喹产生耐药性，而且间日疟原虫对其耐药性也逐渐增多。实验研究发现维拉帕米，地昔帕明和氯苯那敏等药物可逆转氯喹的耐药性，但其临床价值还有待进一步确定。

【不良反应与注意事项】 

稍大剂量用于治疗疟疾急性发作时，不良反应偶尔发生，包括恶心、呕吐、头晕、目眩以及荨麻疹等，餐后服用可减少副作用的发生。长时间使用时可导致视网膜轻度水肿和色素聚集，影响视力，应定期进行眼科检查。大剂量或快速静脉给药时，可致低血压；给药剂量过大可抑制窦房结，发生致死性心律失常。氯喹还可损害听力，妊娠妇女大量服用可造成小儿先天性耳聋，智力迟钝等。

阿比多尔

阿比多尔适合治疗由A、B型流感病毒引起的上呼吸道感染。

【体内过程】 

阿比多尔口服吸收迅速，分布广泛，肝脏中浓度最高，其次是胸腺、肾脏和脑。药物多以原形的形式排出体外，其中以肠道排泄为主。

【药理作用及机制】 

阿比多尔通过抑制流感病毒的侵入（即脂膜与宿主细胞的融合）从而阻断病毒的复制。研究显示，阿比多尔体外细胞培养可直接抑制甲、乙型流感病毒的复制，体内动物试验可降低流感病毒感染小鼠的死亡率。除此之外，阿比多尔还有IFNs诱导作用。

【临床应用】

可用于预防和治疗由A、B型流感病毒引起的上呼吸道感染。

【不良反应】

主要表现为恶心、腹泻、头昏和血清转氨酶增高。

法匹拉韦

法匹拉韦是一类RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂。

【体内过程】

法匹拉韦口服吸收良好，生物利用度高。法匹拉韦在外周血中的血清蛋白结合率为53%，分布广泛。法匹拉韦经肝脏代谢、经肾脏排泄。 

【药理作用及机制】

法匹拉韦在体内可迅速转化为法匹拉韦核苷三磷酸（M6）形式，M6通过模拟鸟苷三磷酸竞争性抑制病毒RNA依赖的RNA聚合酶，从而抑制病毒基因组的复制和转录。除此之外，M6还可插入到病毒基因组中，从而通过诱导病毒基因组中核苷酸突变而发挥抗病毒作用。

【临床应用】

目前日本已批准法匹拉韦用于新发或复发流感的治疗，正在美国进行其针对流感的III期临床研究。有研究显示法匹拉韦对诸多RNA病毒（例如埃博拉病毒、黄热病病毒、肠道病毒等）具有很好的抗病毒作用。

【不良反应】

血尿酸增加，腹泻，中性粒细胞减少，肝脏转氨酶升高等不良反应。

【药物相互作用】

法匹拉韦与吡嗪酰胺合用可使血液中尿酸水平升高；法匹拉韦与瑞格列奈合用可增加瑞格列奈的血药浓度。

瑞德西韦

【药理作用及机制】

瑞德西韦是一种核苷类似物，属于RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂，具有抗病毒活性。瑞德西韦在体内以三磷酸化的活化形式与ATP竞争，从而终止病毒的RNA转录和扩增过程。在临床前研究中发现瑞德西韦能够通过抑制埃博拉病毒RdRP蛋白，从而抑制病毒的复制繁殖。在动物实验中，瑞德西韦具有对抗MERS和SARS病毒的药理活性。

【临床应用】

具有治疗埃博拉病毒和新冠肺炎的潜力。

【不良反应】

该药物尚未获批上市，因此其安全性和有效性尚待被证实。