本文作者：班 涛、杨 磊

班涛：哈尔滨医科大学药学院教授，黑龙江省欧美同学会会员，留学日本

杨磊：哈尔滨医科大学附属第一医院教授，黑龙江省欧美同学会会员，欧美同学会（中国留学人员联谊会）留日分会理事，留学日本

一、我国抗生素使用现状和危害

感染和抗生素是人类疾病历史上浓重的一页。感染性疾病，曾是人类历史上致死率第一的疾病，抗生素的出现，使人类从面对感染束手无策，逐渐获得了治疗能力和手段。现阶段常见的感染来源多为微生物感染，其中包括细菌感染和病毒感染，而抗生素仅对细菌感染有效，对病毒感染无效。在应用抗生素大幅度降低感染性疾病发生的同时，我们所面临最大的问题是抗生素的过度使用，同时由过度使用抗生素导致的病毒感染风险也在逐渐增加。

超量、超时、超范围使用抗生素，或在无明显用药指征情况下盲目使用抗生素，或不考虑抗生素抗菌谱、效价强度、不良反应，一味应用最新抗生素产品，都属于抗生素过度使用的范畴。抗生素过度使用带来巨大的危害，容易导致机体产生二重感染、大量耐药菌株的出现以及毒副反应增多。在人的口腔、鼻咽、肠道等器官均寄生有大量的微生物，其中绝大多数是无害菌群，它们与机体相互依存、相互制约，处于平衡的生态环境中。大量抗菌药物特别是广谱抗菌药物的使用会杀灭大量敏感菌群，而不敏感菌群则趁机大量繁殖，造成菌群间比例失调，平衡被打破，出现了新的感染。抗生素的使用不当，如抗菌谱选择错误、使用频率及疗程不当、用量不足，均可导致细菌与抗生素长时间共存。细菌与抗生素接触越久，细菌基因越可能发生突变或产生新的耐药基因，从而产生耐药性。具有耐药基因的细菌还会将该基因垂直传播给子代，或水平传播其他种类的细菌，从而造成更大规模的抗生素耐药。

我国医院抗生素综合使用率达到70%以上，超出世界卫生组织推荐的30%院内使用率，抗生素相关医疗费用占药费的比例超过四成。在我国，特别是高级别的抗生素使用过度，容易诱导“超级细菌”的产生，造成“无药可用”的局面，给感染性疾病的治疗带来极大困难，大大增加了住院时间和治疗费用，造成公共医疗资源的浪费和医保成本的增加。除了医疗抗生素过度使用严重以外，我国畜牧业、养殖业抗生素使用过量问题尤为突出，我国在生猪、肉鸡、水产等养殖过程中，因养殖密度高，为降低感染发病率，提高效益，不少养殖户习惯在饲料中添加各类抗生素。2013年，我国抗生素使用总量达16.2万吨，远超美国（1.79万吨，2011/2012年）、英国（1060吨，2013年）和加拿大（250吨，2011年），其中约有52%的抗生素用在动物身上，居世界第一[1]。兽用抗生素添加量大，种类较为低端，毒副作用较大。由于均为农副产品，通过饮食进入人体在体内聚集，容易导致机体耐药及毒副损害，同时每年约有5万吨抗生素残留被排放进生态环境，污染水源及土壤，造成长期影响。

二、抗生素过度使用会导致机体病毒感染风险增加

抗生素过度使用可导致细菌基因变异，产生耐药菌株的出现。虽然现在还没有证据证明抗生素过度使用会导致体内病毒基因变异的现象，但不能忽视的是，抗生素的过度使用会导致机体免疫系统的失衡。长期过度使用抗生素，机体因抗生素毒副作用、继发感染等长期处于疾病状态，或者“超级细菌”的产生，所导致的机体免疫系统的失衡，恰恰为病毒感染人体提供了便利条件。

人体有超过80%的免疫功能是建构在肠道中的益生菌平衡上，抗生素的过度使用严重影响肠道菌群的平衡，摧毁大量的益生菌，诱发二重感染。有研究表明，口服抗生素治疗的小鼠，其肠道微生物群破坏，从而使肺基质细胞中的IFN-α/β信号传导水平降低，最终小鼠更容易感染包括甲流病毒在内的各种病毒[2]。健康的肠道菌群对于启动正常的干扰素信号非常重要，抗生素过度使用破坏肠道菌群平衡，在减少益生菌、造成机会感染的同时，无形中破坏了机体的免疫防御信号传递系统。缺少健康的肠道细菌，抗病毒干扰素信号启动受损，无法阻止和防御病毒复制，从而提高病毒感染机会。部分抗生素处理还会降低小鼠体内CD8毒性T细胞的数量，而该细胞对于抗病毒反应具有重要的作用[3]。

在近些年致命病毒感染人类的例子中，我们不难发现一个关键的名词频繁出现——“中间宿主”。例如SARS的源头是蝙蝠，研究猜测在中间宿主果子狸体内变异形成传播性强、致病性强的冠状病毒。中东呼吸综合征（MERS），源头可能也是蝙蝠，而中间宿主猜测是单峰骆驼。果蝠被认为是埃博拉病毒的宿主。怀疑可能是灵长类动物食用了被蝙蝠啃食和口水污染的水果后染毒，随后又传给人类。人类约有70%的病毒性传染病都与动物密切相关，对于“蝙蝠”这一类野生动物来说，其体内免疫机制与哺乳动物有异，同时生存环境复杂多变，更容易成为孕育各种细菌和病毒的“自然宿主“。而这些细菌和病毒在野生动物体内不断复制、变异、进化，最终就有可能通过某个中间宿主获得感染人体的能力，成为具有高传播性、高致死性的病原体。中间宿主为病毒提供基因变异的环境，使其具备突破物种屏障传播到人和家畜，造成新发传染病的概率将大大增加。近些年来，禽流感、猪流感、疯牛病、口蹄疫等病毒所引起的人畜共患病，其病毒中间宿主恰恰是家禽、家畜等畜牧业、养殖业主体，同时这些家畜家禽在养殖期间所饲育的大量抗生素所导致的耐药性、免疫系统损伤，又会为禽流感、猪流感等高致病性病毒基因突变和繁殖创造有利条件，加大了人类感染该类病毒的风险。2003年SARS疫情，2020年初新冠病毒肺炎疫情显示早期发病病例大多和野生动物有明确的接触史。随着人类活动范围的不断扩大、社会与地理生态环境的不断变化，人类生活对野生动物生存环境的影响不断扩大，抗生素排污导致水源、土壤污染日益严重，抗生素与野生动物、昆虫等媒介动物的接触机会不断增多。特别是我国还存有野生动物养殖行业，把新的野生动物带入人类社会，增加与之近距离接触的机会，其给人类带来利益同时而来的还有感染的风险。抗生素过度使用通过家畜、野生动物、水源乃至土壤，都会为病毒在“中间宿主”体内接力传播，不断变异、积累并获得致病能力创造条件。

三、抗生素监管体系和病毒感染防控策略

我国已采取多种举措遏制抗生素过度使用问题，遏制细菌耐药已经上升为国家行动，例如2016年14部委联合印发了《遏制细菌耐药国家行动计划》[4]；2019年3月29日国家卫健委发布《关于持续做好抗菌药物临床应用管理有关工作的通知》，强调进一步加强抗菌药物临床应用管理[5]。但是，现阶段仍然存在部分医务人员对抗生素的使用不规范，仅靠经验或习惯选用抗生素。尽管国家规定需要医生开具处方才能购买抗生素，而民众仍然可以在药店随意购买抗生素产品，且不限品种、不限数量。同时我国临床药师指导用药尚未普及，临床药师指导制度尚不完备，无法在售药环节上对抗生素使用进行行之有效的监管。

遏制抗生素的过度使用，需要严格要求医务工作者遵循抗生素使用章程，临床上依据适应症来合理用药；要加强药店处方药管理，无处方不能购买抗生素，同时完善临床药师指导制度，赋予临床药师监督权利；要加强科普知识宣传，普及抗生素不能抗病毒等医学常识，增强中老年患者对错误医学知识的识辨能力。

由于细菌产生抗药性并不区分“人用”与“兽用”，兽用抗生素所导致的抗药性和所产生的“超级细菌”，最终也会导致人类感染性疾病的“无药”状态。在抗生素过度使用治理环节，如果对“医疗”紧，而对“兽用”松，则医疗系统治理抗生素过度使用的成效势必大大降低。让含抗生素饲料全面退市，才可形成完整的抗生素治理链条。2019年年末，国家农业农村部已发布194号公告，自2020年元旦起，我国饲料中全面禁止添加抗生素，减少过度使用抗生素造成的危害，维护动物源食品安全和公共卫生安全[6]。但饲料“禁抗”与养殖人员追逐经济效益的矛盾，需要对养殖从业人员进行科学规范的指引，开展科学养殖，使其为民众提供优质安全食品的同时保持良好的经营状况，同时还要杜绝小作坊、黑作坊私自使用抗生素饲料等非法养殖情况出现。

我国现有的《野生动物保护法》和《陆生野生动物保护实施条例》等颁布的条例法规，更多是对国家保护动物目录中野生动物的保护工作，而对于野生动物驯养、非法贩卖和食用的管控较弱。2003年SARS起源于人食用果子狸，2019年武汉华南海鲜市场野生动物摊位爆发新冠病毒感染，都说明我国目前对于野生动物的售卖和食用没有很好的管控。鉴于食用野生动物和感染性疾病密切相关，我们应加大野生动物相关法律法规的立法和执法力度，严格制定和控制市场准入制度，关闭野味产业链条。在食用商品市场，减少活禽、活物宰杀买卖，推进规范化的屠宰检疫相关管理，提倡食用“冷鲜肉”、“放心肉”。对民众进行广泛地科普宣传教育，强化国民公共卫生安全防护意识，减少病从口入的机会。

新型冠状病毒很有可能在自然宿主“蝙蝠”体内存在很多年，而蝙蝠对病毒的强烈免疫反应可能会促使病毒更快复制，蝙蝠可以耐受这些病毒，但当病毒传播到缺乏快速反应免疫系统的其他动物体内时，就会迅速击垮新宿主（比如人类），导致高致死率[6]。而在自然界中像这类变异可传播人类，在野生动物中存在的人类易感病毒不知道还有多少，这样的生物灾害事故不可能完全消除和避免，除了要尽量减少与未知野生生物的无防护接触、或食用以外，还在思想上保持高度重视，做好危机处理预案，从而大大减轻事故损失。

我国虽为世界最大的口罩生产和出口国，但在2020年初新冠病毒感染疫情影响下，口罩、消毒液、防护镜忽然一夜洛阳纸贵，成为了紧俏商品。2003年SRAS疫情、2008年汶川地震、2020年新冠疫情等，都应该为我国公共卫生应急体系敲响警钟。在生物防灾减灾应急储备上，我国应具有充足的储备量和应急生产能力，特别是医疗相关物资的储备与生产。其次在医疗物资的生产原料、工艺技术等方面具有一定的储备能力，能做到随时生产、保证供应，不受国外原材料及技术的制约。第三，组织各级医疗机构人员及相关行业人员进行应急演练，强化意识和流程，吸取经验教训。第四，在基础研究领域积极推动相关科研活动，加速药物研发及成果转化，不打无准备之仗。第五，在国民素质教育方面加强公共卫生安全意识，增加民众明辨是为的能力，使其可以鉴别信息真伪，让谣言止于智者。第六，在中小学展开公共卫生安全普及性教育，重视在中小学教育中展开防灾自救的演练等，提高年轻人的公共卫生安全意识。

在重大传染性疾病的防控过程中，还应广泛利用互联网创新和科技的变革带来的便利，令机械智能、人工智能和其他高科技成果的攻关和应用有效支撑疫情防控。在医疗领域，消毒机器人、智能配送机器人、医疗服务机器人等人工智能产品减少了医务人员和患者的接触，减少了感染传播的机会，同时大大降低了防护服等紧缺医疗物资的消耗以及医护人员穿戴防护服的时间成本，让医护人员得以更安全、更高效地投入到高附加值的医护工作当中。基于 5G 的测温巡逻机器人系统，广泛用于机场、高铁、地铁、医院等人流密集区域的红外测温筛查及防控指挥工作。视频会诊、医疗视频会议、在线问诊平台、人工智能在影像精准诊断的辅助等促进远程医疗服务，让专家资源下沉，缓解医疗资源缺乏地区及基层医疗能力不足的问题，实现快速精准诊断及分诊，缓解一线医务人员的压力。在基因诊断、药物研发阶段，利用大数据技术及人工智能，可快速进行病毒基因测序、药物靶点预测，筛选药物及蛋白，促进疫苗和药物的研发。应用大数据、云计算、人工智能和物联网等新兴技术，可提供电子化药品物流系统，自动化发药、售药设备，智能配送机器人、配药机器人实现无接触药品配送、精准配药，在疫情时期有效减少医疗物资损耗，预防和降低交叉感染风险，保障药品高效、安全供应。

综上，在病毒感染防控体系中，遏制抗生素过度使用尤为重要。减少抗生素不合理、不规范的使用，不但可以减少耐药菌株的出现，还可能切断致命病毒的变异和传播的方式和途径，减少“超级病毒”的产生。这些需要政府与医疗机构、医务人员、社会、民众乃至养殖行业等多方面协同努力，逐步减少抗生素过度使用对人类生存环境的干扰。同时为防治新冠病毒疫情而过度使用抗生素，还需注意在短时间内出现耐药微生物的急剧增加，再次引发新的医疗问题。需要规范养殖行业的有序发展，加大执法力度，禁止售卖、食用野生动物，建议禁止活禽、活物宰杀买卖，提倡食用“冷鲜肉”、“放心肉”。在公共卫生应急体系中增加防灾减灾物资储备，特别是医疗物资的储备，加大宣传力度，加大基础科研投入，利用互联网技术、AI智能信息化手段助力科学防疫。

参考文献：

[1] Zhang QQ, Ying GG, Pan CG, Liu YS, Zhao JL. Comprehensive evaluation of antibiotics emission and fate in the river basins of China: Source analysis, multimedia modelling, and linkage to bacterial resistance. Environmental Science & Technology 2015, 49, 6772-6782.

[2] Konrad C.Bradley, Katja Finsterbusch, Danie lSchnepf, Stefania Crotta, Miriam Llorian, Sophia Davidson, Serge Y.Fuchs, Peter Staeheli, Andreas Wack. Microbiota-Driven Tonic Interferon Signals in Lung Stromal Cells Protect from Influenza Virus Infection. Cell Reports, 2019, 28(1): 245-256.

[3] Thackray LB, Handley SA, Gorman MJ, Poddar S, Bagadia P, Brise?o CG, Theisen DJ, Tan Q, Hykes BL Jr, Lin H, Lucas TM, Desai C, Gordon JI, Murphy KM, Virgin HW, Diamond MS. Oral Antibiotic Treatment of Mice Exacerbates the Disease Severity of Multiple Flavivirus Infections. Cell Rep. 2018;22(13):3440-3453.

[3] http://www.gov.cn/xinwen/2016-08/25/content_5102348.htm

[4] http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201903/1d487eb7b7c74abc9fcb104f8b0905f2.shtml

[5] http://www.moa.gov.cn/govpublic/xmsyj/201907/t20190710_6320678.htm

[6] Cara E Brook, Mike Boots, Kartik Chandran, Andrew P Dobson, Christian Drosten, Andrea L Graham, Bryan T Grenfell, Marcel A Müller, Melinda Ng, Lin-Fa Wang, Anieke van Leeuwen. Accelerated viral dynamics in bat cell lines, with implications for zoonotic emergence. eLife 2020;9:e48401